RÉSUMÉ
La maladie de Willebrand (MW) de type 2B est une maladie hémorragique fluctuante dont le phénotype est assez hétérogène entre patients portant des mutations différentes. Son diagnostic et sa prise en charge représentent un véritable challenge clinique.
Notre groupe est intéressé depuis longtemps par l’étude de cette pathologie. Notre but est de décrypter les mécanismes moléculaires mis en jeu, afin d’aider dans les choix thérapeutiques et de suggérer de nouvelles approches médicamenteuses.
Notamment, nous avons exploré l’origine de la macrothrombopénie associée à cette pathologie. Ainsi, nous avons mis en évidence que la mutation sévère p.V1316M est associée, d’une part, à une élimination plus rapide des complexes facteur Willebrand (FWI muté/plaquettes et, d’autre part, à une altération de la production des plaquettes par les mégacaryocytes. En revanche, nous avons pu exclure la contribution d’un mécanisme de désialylation plaquettaire dans la thrombopénie de la MW de type 2B. Nous avons également démontré que la mutation p.V1316M est associée à une sévère défaillance des fonctions plaquettaires due à une altération de la voie de signalisation PKC/P2Y12/Rap1, ce qui se traduit par une réponse inadéquate aux inducteurs. Nos données montrent donc que les patients atteints de MW de type 2B (p.V1316M) souffrent d’une déficience congénitale en FW, mais également d’une déficience acquise des fonctions plaquettaires, et suggèrent que les traitements appliqués devraient cibler les deux déficits.
MOTS CLÉS
facteur Willebrand, maladie de Willebrand, maladie de Willebrand de type 2B, plaquettes, thrombopénie
ABSTRACT
Type 2B Von Willebrand Disease (VWD) is a fluctuating haemorrhagic disorder whose phenotype is quite heterogeneous among patients carrying different mutations. Its diagnosis and treatment represent a real clinical challenge. Our group has long been interested in studying this pathology. Our aim is to decipher the molecular mechanisms underlying some phenotypes in order to help in therapeutic choices and to suggest new therapeutic approaches. ln particular, we have studied the macrothrombocytopenia associated with this disease and demonstrated that the severe p.V1316M mutation is associated, on the one hand, with increased clearance of mutant-VWF/ platelet complexes and, on the other, with altered platelet production in megacaryocytes. Recently, we have also excluded that platelet GPlba desialylation contributes to thrombocytopenia in type 2B VWL). Moreover, we have demonstrated that the p.V1316M mutation is associated with altered PKC/P2Y12/Rapl signaling, preventing sufficient agonist response and resulting in severe platelet defects. Our data indicate that type 2B VWD patients carrying the VWF/p.V1316M variant suffer from a congenital VWD and an acquired platelet defect, suggesting that treatments should address the two deficiencies.
KEYWORDS
platelets, thrombocytopenia, type 2B von Willebrand disease, Von Willebrand disease, Von Willebrand factor
