RÉSUMÉ
L’interaction du fragment Fc des lgG avec les récepteurs FcγR joue un rôle essentiel dans la physiopathologie de nombreuses pathologies auto-immunes comme les thrombopénies induites par l’héparine (TIH), notamment. Il est important de noter à cet égard qu’une protéase bactérienne, IdeS, qui clive le fragment Fc des lgG au niveau de la région charnière, supprime la capacité des lgG à se lier aux FcγR, y compris FcγRIIA. Dans ce contexte, nous avons récemment démontré qu’IdeS clive rapidement 5B9, un anticorps chimérique monoclonal de TIH, sans aucune réduction de sa capacité à se lier à son antigène, le complexe FP4/héparine. Toutefois, comparativement au 5B9 non clivé, IdeS abolit complètement la capacité de 5B9 à induire en présence d’héparine l’agrégation des plaquettes et la formation de fibrine. De plus, l’injection d’IdeS prévient la survenue d’une thrombocytopénie induite par 589 chez la souris transgénique exprimant des récepteurs humains FP4 et FcγRIIA, et traitée avec de l’héparine. Ainsi, le clivage des anticorps lgG de TIH par IdeS supprime leur pathogénicité, et pourrait être un traitement pour les patients devant subir une chirurgie cardiaque à la phase aiguë d’une TIH et pour lesquels l’injection de fortes doses d’héparine est nécessaire.
L’administration d’IdeS pourrait également être utile dans d’autres pathologies auto-immunes médiées par le fragment Fc des lgG. Cependant, compte tenu des effets secondaires potentiels liés notamment à l’immunogénicité d’IdeS. Cette approche ne semble envisageable à ce jour que dans le contexte de pathologies permettant une injection unique de cette protéase.
MOTS CLÉS
anticorps, héparine, IdeS, thrombopénie
ABSTRACT
Interactions of the Fc fragment of lgG with FcγR receptors play an essential role in the pathophysiology of many autoimmune diseases such as heparin-induced thrombocytopenia (HIT). Importantly, a bacterial protease, IdeS, cleaves the Fc fragment of lgG in the hinge region, reducing its ability to bind to FcγR, including FcγRIIA. ln this context, we have recently demonstrated that the cleavage of HIT antibodies by IdeS suppresses their pathogenicity. IdeS quickly cleaves 5B9, a chimeric monoclonal antibody to HIT, without any reductian in its ability to bind its antigen, the heparin/PF4 complex. However, compared to uncleaved 5B9, IdeS completely abolishes the ability of 5B9 to induce platelet aggregatlon and fibrin formation in the presence of heparin. Finally, IdeS also prevents 5B9-induced thrombocytopenia in transgenic mice expressing human PF4 and FcγRIIA receptors, and treated with heparin. The injection of IdeS could be a potential treatment for patients undergoing cardiac surgery in the acute phase of HIT and for whom the injection of high doses of heparin is required. The administration of IdeS may also be useful in other autoimmune diseases mediated by the Fc fragment of lgG. However, given the potential side effects related in particular to the immunogenicity of IdeS, this approach seems feasible to date only in a single injection context.
KEYWORDS
antibody, heparin, IdeS, thrombocytopenia
