RÉSUMÉ
La circulation extracorporelle (CEC) est une procédure fréquente qui nécessite l’administration de doses élevées d’héparine non fractionnée (HNF), dont l’effet est imprévisible du fait de son importante variabilité pharmacocinétique et pharmacodynamique (PK/PD). Le monitorage du niveau d’anticoagulation par l’Activated Clotting Time (ACT) est recommandé, mais le schéma posologique optimal pour atteindre l’objectif désiré n’est pas connu. La PK/PD de population est une approche permettant d’identifier et quantifier les facteurs expliquant la variabilité PK/PD d’un médicament. Cette revue de la littérature a identifié trois modèles PK et/ou PK/PD de l’HNF en CEC. Dans les trois études, la PK de l’HNF était décrite par un modèle à deux compartiments. Parmi les covariables testées dans ces modèles, le priming de la CEC, le poids corporel, la marque d’HNF utilisée (CHOAY® ou PANPHARMA®) et le taux de fibrinogène préopératoire expliquaient significativement la variabilité PK/PD de l’HNF, permettant de développer des protocoles posologiques individualisés en fonction de ces caractéristiques pour atteindre l’ACT cible. Ces modèles présentent de nombreuses applications pour la gestion de l’HNF en CEC, notamment concernant l’optimisation de la réversion de l’HNF par la protamine en fin de CEC, ou encore l’automatisation du calcul des doses d’HNF nécessaires pour atteindre l’ACT cible à partir des ACT précédemment mesurés via des outils disponibles en ligne. Malgré certaines limites qui doivent être connues de l’utilisateur pour un usage approprié, les modèles développés grâce à cette approche devront être validés par des études cliniques qui permettront probablement à l’avenir l’automatisation de l’administration d’HNF pendant la CEC.
MOTS CLÉS
circulation extracorporelle, héparine non fractionnée, modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique
ABSTRACT
Cardiopulmonary bypass (CPB) is a frequent procedure that requires high doses of unfractionated heparin (UFH) to prevent coagulation activation. Due to heterogeneous pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) properties, UFH effect is unpredictable. Therefore, monitoring of the UFH induced anticoagulation level using the Activated Clotting Time (ACT) is recommended. However, the optimal dosing regimen to achieve target ACT remains unknown. PK/PD modeling is an approach for identifying and quantifying the factors explaining drug interpatient variability. In this literature review, three PK and/or PK/PD models for UFH during CPB were identified. In all three studies, UFH PK was best described by a two-compartment model. Among the several covariates tested in these models, CPB priming, body weight, UFH brand (CHOAY® or PANPHARMA®) and preoperative fibrinogen level significantly explained UFH PK/PD variability, allowing to develop individualized dosing regimen based on these characteristics to achieve target ACT. These models present numerous applications for UFH management during CPB, particularly with regard to optimizing UFH reversion with protamine at CPB weaning, or automating the calculation of the optimal UFH dosing regimen required to achieve target ACT using the ACT previously measured during CPB, with software available online. Despite some limitations which must be known to the user, the models developed through population PK/PD approach will have to be validated in further clinical studies and will probably allow the automation of UFH administration during CPB in the future.
KEYWORDS
cardiopulmonary bypass, pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling, unfractionated heparin
