RÉSUMÉ
La maladie de Willebrand (VWD) est l’une des pathologies hémorragiques constitutionnelles les plus fréquentes, dont le diagnostic repose sur un faisceau d’arguments clinico-biologiques intégrant la symptomatologie du patient, les dosages plasmatiques du facteur Willebrand (VWF) et l’analyse moléculaire du gène VWF. La disponibilité du séquençage à haut débit a permis d’accélérer le génotypage des patients étudiés par le Centre de Référence de la Maladie de Willebrand (CRMW), aboutissant chez la plupart d’entre eux à un diagnostic définitif. Cette évolution facilite l’accès des patients à une thérapeutique optimisée, à une enquête familiale simplifiée et à un conseil génétique avec possible diagnostic prénatal dans la VWD type 3. L’analyse moléculaire joue un rôle décisif pour i) caractériser les déficits quantitatifs (différenciation d’une VWD type 1 d’un statut de transmetteur type 3 et identification d’une VWD type 1 sévère), ii) identifier les sous-types 2B permettant ou non l’utilisation de la desmopressine, iii) détecter les RIPA « faussement positives », et iiii) identifier les hétérozygoties composites à l’origine de phénotypes complexes comme les 2N/3. Le génotypage complète aussi utilement les dosages plasmatiques spécialisés du VWF pour i) identifier les VWD type 1C à clairance accélérée, ii) déterminer les sous-types 2A et 2M, iii) identifier les VWD de type indéterminé, et iiii) différencier une maladie constitutionnelle d’un syndrome de Willebrand acquis. La biologie moléculaire est donc aujourd’hui un outil indispensable à la caractérisation des patients atteints de maladie de Willebrand.
MOTS CLÉS
analyse moléculaire, gène VWF., maladie de Willebrand
ABSTRACT
Von Willebrand disease (VWD) is one of the most frequent germline bleeding disorder, and its diagnosis is based on the combination of clinical and biological arguments integrating the patient symptomatology, plasma Willebrand factor (VWF) assays and molecular analysis of the VWF gene. The availability of high-throughput sequencing has increased the number of genotyped patients included in the French Willebrand Disease Reference Center, leading to a definitive diagnosis for most of them. This facilitates their access to optimized treatments, easier family investigation and genetic counseling with a possible antenatal diagnosis in type 3 VWD. Molecular analysis plays a crucial role to i) characterize quantitative deficiency (differentiation of type 1 VWD from type 3 carrier and identification of severe type 1 VWD), ii) identify 2B VWD subtypes in which desmopressin use is allowed or not, iii) detect “false positive” RIPA, iiii) identify composite heterozygotes associated with complex phenotypes such as 2N/3. Genotyping also increases efficiency of specialized VWF plasma assays to i) identify type 1C VWD with accelerated clearance, ii) determine 2A and 2M VWD subtypes, iii) identify undetermined VWD and iiii) differentiate a germline VWD from an acquired von Willebrand syndrome. Therefore, molecular biology is today an essential tool for the characterization of patients with VWD.
KEYWORDS
molecular analysis, Von Willebrand disease, VWF gene
